2016年，神秘的电脑游戏病毒“BugStar”突然出现，导致人类感染后患上“游戏病”，身体数据化并逐渐崩坏。天才游戏玩家宝生永梦意外获得“玩家驱动器”，变身为假面骑士Ex-Aid，加入CR（电脑救命中心）对抗BugStar。随着战斗深入，永梦发现BugStar源于传说中的“原型假面骑士编年史”，而他自己竟是该游戏的原型玩家，体内封存着BugStar的源头“Genm”。面对宿敌檀黎斗的阴谋，永梦在同伴飞彩、大我、妮可等人协助下，不断解锁“非凡兄弟”等新形态，与“完美拼图”“终极Boss”等强敌展开生死对决。本作以医疗与游戏为主题，探讨生命与数据的界限。永梦秉持“医生要尽一切可能拯救生命”的信念，即使面对自身即将崩坏的命运，也坚持用手术般的精准操作和骑士力量，为患者创造继续活下去的机会。