迈尔斯·莫拉莱斯在布鲁克林继续充当邻里英雄，却因一次意外遭遇神秘反派“斑点”，被卷入一场跨越多元宇宙的巨大危机。斑点利用跨维度能力搅乱时空，致使各个宇宙的蜘蛛侠相继现身，其中包括格温·斯泰西。重逢后的两人决定联手，共同追踪斑点的阴谋。然而，当迈尔斯来到由米格尔·奥哈拉领导的蜘蛛侠联盟总部时，他震惊地发现，多元宇宙的稳定建立在一道残酷的“织网事件”之上，所有蜘蛛侠都必须依照既定命运行动。迈尔斯因拒绝接受命运而遭到联盟的全力追捕，他与格温、朋克蜘蛛侠等伙伴在纽约的赛博朋克街区、蜘蛛侠印度宇宙等地展开惊险追逐。面对来自各个时空的蜘蛛侠围堵，迈尔斯既要守护家人与家园，又要打破“救一人还是救整个宇宙”的宿命枷锁。最终，他选择以更坚定的意志挣脱束缚，踏上一条独属于自己的英雄之路，而格温也组建起一支小队，准备为迈尔斯展开反击。